La Chiesa e l'annesso convento di Sant'Antonio sono stati costruiti molto probabilmente intorno al 1541con lo scopo di ospitare i frati francescani Osservanti, che vi si insediarono solo nove anni dopo, precisamente nel 1550. Gravemente danneggiata dal terremoto del 1561, la chiesa venne rimaneggiata; i muri perimetrali vennero ispessiti, cosa che portò a sacrificare i bei affreschi, oggi fortunatamente in parte ancora visibili.
La cappella di San Giovanni Battista, poi demolita nei primi anni del '600 per far posto alla sacrestia e al coro, venne realizzata nel Cinquecento dall'Università di Polla congiuntamente alla Cappella dell'Immacolata, oggi ancora visibile a destra dell'ingresso.
Alla chiesa si accede tramite un'ampia scalinata e al suo interno custodisce una serie di opere d'arte, il cui pregio ha portato a dichiarare la Chiesa di Sant'Antonio monumento nazionale per interessamento del Comm. Clerici nel 1928.